PATOLOGIA EMOGLOBINURIA PAROSSISTICA NOTTURNA (EPN)

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EMOGLOBINURIA PAROSSISTICA NOTTURNA

EMOGLOBINURIA PAROSSISTICA NOTTURNA

INTRODUZIONE
L’Emoglobinuria Parossistica Notturna (EPN), in inglese Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria (PNH), detta anche sindrome di Strübing-Marchiafava-Micheli, è una rara patologia genetica acquisita caratterizzata da anemia emolitica, insufficienza midollare e trombosi.3 L’insorgenza di EPN si attribuisce a una disregolazione cronica del sistema del complemento in grado di innescare fenomeni di emolisi intravascolare.3 A tale condizione è associato un significativo aumento di mortalità, rischio di danni ad organi viscerali e rapido deterioramento della qualità della vita.6

Epidemiologia

La patologia colpisce allo stesso modo uomini e donne, meno frequentemente i bambini, con un picco di incidenza tra i 30 e i 45 anni di età.9 La prevalenza è stimata tra 0,5 e 1,5 di casi per milione di abitanti.7 Un recente studio retrospettivo su pazienti all’interno dell’Haematological Malignancy Research Network (HMRN) ha riportato un tasso di incidenza complessivo stimato di 3,5 per milione all’anno e 2400 casi prevalenti nel Regno Unito.8
L’anemia aplastica è un’importante fattore di rischio; per tale ragione, EPN risulta più frequente nel sud-est asiatico o in Estremo Oriente, dove l’incidenza dell’anemia aplastica è molto più elevata.7

Eziologia

L’EPN è causata da mutazioni somatiche acquisite nel gene del fosfatidil-inositol-glican-A (Phosphatidyl-Inositol-Glycan class A, PIG-A), che codifica per una proteina nella via biosintetica delle proteine ancorate al glicosil-fosfatidil-inositolo (Glycosyl-Phosphatidyl-Inositol, GPI).6 Le mutazioni PIG-A determinano una diminuzione delle proteine ancorate a GPI, come il fattore di decadimento del complemento (noto anche come CD55) e la glicoproteina CD59 (CD59), entrambi inibitori del complemento.6 Le manifestazioni cliniche dell’EPN avvengono quando un clone di cellule staminali ematopoietiche (HSC) portatore di mutazioni somatiche di PIGA acquisisce un vantaggio proliferativo, generando cellule ematopoietiche mature carenti di proteine ancorate ai GPI.6 In assenza di malattia, CD55 accelera il decadimento delle convertasi C3 e C5 della via alternativa e classica, mentre il CD59 è un regolatore della via terminale che lega il C8, impedendo il reclutamento del C9 e prevenendo la formazione del complesso di attacco della membrana (Membrane Attack Complex, MAC).10 In condizioni fisiologiche, queste funzioni sono necessarie per proteggere le cellule dalla lisi mediata dal complemento (Figura 1A).4 Nei pazienti affetti da EPN, almeno il 5-10% - spesso frazioni molto più elevate - degli eritrociti sono cellule EPN-mutate, ossia prive o carenti di CD59 e CD55.6 La loro assenza sui globuli rossi porta alla suscettibilità alla azione del complemento (Figura 1B), con conseguente emolisi intravascolare cronica, attivazione piastrinica e trombosi, nonché sintomi che interessano i polmoni, i reni, il midollo osseo.4
La posizione di PIG-A sul cromosoma X spiega la capacità di una mutazione somatica di causare l’EPN, poiché solo un allele è funzionale negli uomini e nelle donne.10 Mentre l’espansione dei cloni carenti di proteine legate a GPI è fondamentale per il fenotipo della EPN, le mutazioni PIG-A non sono sufficienti per conferire un vantaggio di crescita.10 Si ritiene che entrambi i fattori intrinseci (variazioni genetiche ed epigenetiche additive) ed estrinseci (insufficienza del midollo osseo) siano coinvolti nell’espansione clonale.10 In aggiunta al predominante fenomeno emolitico della EPN, si osserva comunemente la trombosi, di cui gli esatti meccanismi non sono ancora del tutto chiari.10
Elaborato da Fig. 1 ref 4.
Figura 1 – Fisiopatologia dell’EPN. La cascata del complemento coinvolge più di 30 diverse proteine e fornisce un’importante linea di difesa contro gli agenti patogeni invasori.5 Ci sono 3 percorsi distinti attraverso i quali la cascata del complemento può essere attivata (percorso classico, lectina e alternativo), ma questi percorsi convergono alla convertasi C3 del complemento nella cascata per generare lo stesso insieme di molecole effettrici. Azione del complemento nei soggetti sani (A) e nei pazienti con Emoglobinuria Parossistica Notturna (EPN) (B). (A) A causa della presenza delle proteine di membrana MIRL e DAF, un eritrocita (RBC) normale è protetto dall’attivazione del complemento. (B) La carenza di MIRL e DAF rende i globuli rossi sensibili all’attacco del complemento, con conseguente emolisi. RBC = globuli rossi, MAC = complesso di attacco alla membrana, DAF = fattore di accelerazione del decadimento, PNH = emoglobinuria parossistica notturna

Sintomatologia

Il quadro clinico, l’intensità dei sintomi e il decorso della malattia sono molto variabili.1 Individui affetti da tale condizione possono presentare episodi di crisi emolitiche, trombocitopenia, leucopenia, emoglobinuria e trombosi arteriosa e venosa.1,9 Nella maggior parte dei casi l’EPN si manifesta con i sintomi dell’anemia: pallore, affaticamento, dispnea e palpitazione, in aggiunta ai quali si possono riscontrare dolori addominali, disfagia e disfunzione erettile.1,9 Altri possibili sintomi sono quelli secondari alle trombosi, variabili a seconda della parte del corpo interessata.1 Altre manifestazioni sono in genere presenti in pazienti in cui l’EPN è associata ad anemia aplastica ed includono tendenza a emorragie (se il numero delle piastrine è <50.000) e aumentata suscettibilità a infezioni (con numero di globuli bianchi < 1000).1

Classificazione

Uno schema di classificazione per la EPN (Tabella 1) è stato proposto dall’International PNH Interest Group (IPIG) e comprende 3 categorie principali: 1) EPN classica (o clinica) con anemia emolitica e trombosi; 2) EPN in ambito malattie primarie del midollo osseo (ad esempio Anemia Aplastica, AA o Sindromi Mielodisplastiche, SMD); 3) EPN sub-clinica (o asintomatica) in cui i pazienti hanno basse proporzioni di cloni EPN e nessuna evidenza clinica o di laboratorio di emolisi o trombosi.3
Elaborazione grafica da testo ref 3.
Tabella 1 – Classificazione dell’EPN. EPN = Emoglobinuria Parossistica Notturna, GPI = glicosil-fosfatidil-inositolo, AA = Anemia aplastica, SMD = Sindrome Mielodisplastica

Diagnosi

L’esame delle urine permette di riconoscere la presenza di emoglobina rilasciata a seguito di fenomeni di emolisi.1 Il colore delle urine può essere scuro o rossastro ma è importante tenere in considerazione che ciò avviene ad intermittenza.1 Il principale test diagnostico per le persone con sospetta EPN è la citometria a flusso, un esame del sangue in grado di identificare la percentuale di cellule EPN-mutate prive di proteine ancorate al GPI.7 All’esordio della malattia è opportuno effettuare anche un esame del midollo osseo per verificare l’eventuale presenza di aplasia o ipoplasia midollare.1

BIBLIOGRAFIA

  1. AIEPN_ Guida pratica per il paziente con EPN 2021
  2. Bektas M, Copley-Merriman C, Khan S, Sarda SP, Shammo JM. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: current treatments and unmet needs. J Manag Care Spec Pharm. 2020 Dec;26(12-b Suppl):S14-S20
  3. Brodsky RA. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria. Blood. 2014 Oct 30;124(18):2804-11.
  4. Devalet B, Mullier F, Chatelain B, Dogné JM, Chatelain C. Pathophysiology, diagnosis, and treatment of paroxysmal nocturnal hemoglobinuria: a review. Eur J Haematol. 2015 Sep;95(3):190-8
  5. Dunkelberger JR, Song WC. Complement and its role in innate and adaptive immune responses. Cell Res. 2010 Jan;20(1):34-50
  6. Hill A, DeZern AE, Kinoshita T, Brodsky RA. Paroxysmal nocturnal haemoglobinuria. Nat Rev Dis Primers. 2017 May 18;3:17028
  7. Paroxysmal Nocturnal Hemoglobinuria - Symptoms, Causes, Treatment_ NORD-2023
  8. Richards SJ, Painter D, Dickinson AJ, Griffin M, Munir T, Arnold L, Payne D, Pike A, Muus P, Hill A, Newton DJ, McKinley C, Jones R, Kelly R, Smith A, Roman E, Hillmen P. The incidence and prevalence of patients with paroxysmal nocturnal haemoglobinuria and aplastic anaemia PNH syndrome: A retrospective analysis of the UK’s population-based haematological malignancy research network 2004-2018. Eur J Haematol. 2021 Aug;107(2):211-218
  9. Szlendak U. Paroxysmal nocturnal hemoglobinuria:advances in the understanding ofpathophysiology, diagnosis, and treatment. Pol Arch Intern Med, 2022
  10. Wong EKS, Kavanagh D. Diseases of complement dysregulation-an overview. Semin Immunopathol. 2018 Jan;40(1):49-64
Codice ITA-NP-0723-80012
 

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