Mieloma Multiplo

MIELOMA MULTIPLO

Mieloma Multiplo

PATOLOGIA E PATOGENESI
Il mieloma multiplo (MM) è una neoplasia caratterizzata dalla proliferazione incontrollata di un clone di plasmacellule neoplastiche. Le plasmacellule si accumulano a livello midollare e producono immunoglobuline tutte dello stesso tipo (componente monoclonale, CM).1 Tuttavia, nel 15-20% dei pazienti, le cellule mielomatose secernono solo catene leggere, mentre in un numero inferiore al 3% di pazienti il MM non secerne proteine (MM non secernente).4
Lo sviluppo di mieloma multiplo conclamato può essere preceduto da due stadi precursori definiti come gammopatia monoclonale di significato incerto (MGUS) e MM asintomatico o smouldering (SMM). Lo stadio MGUS è caratterizzato dalla presenza nel sangue periferico di una concentrazione di CM <30 g/L (livello inferiore alla soglia per la diagnosi del MM), da un infiltrato di plasmacellule a livello midollare <10% e non presenta danni d’organo.2 Lo SMM presenta invece una concentrazione di CM sierica di circa 30 g/L e una concentrazione di plasmacellule midollari pari a 10-60%. Lo stadio MGUS ha un rischio di evoluzione a Mieloma Multiplo dell’1% all’anno, mentre lo SMM del 10% al primo anno.1
Il MM è una patologia dell’età avanzata e l’età mediana alla diagnosi è 68 anni; circa il 2% dei pazienti all’esordio ha meno di 40 anni, mentre il 38% dei pazienti ha un’età superiore a 70 anni.1 In Italia il MM rappresenta l’1,3% di tutti i tumori diagnosticati nella donna e l’1,2% nell’uomo, con stime che indicano un totale di 2.315 nuovi casi ogni anno nell’uomo e 2.098 nella donna. Se l’incidenza è relativamente stabile, la mortalità è in lieve calo.1

Eziologia

Ad oggi le cause del MM sono sconosciute, tuttavia più studi hanno evidenziato diversi fattori di rischio per questa malattia.4
Tra questi fattori ci sono le radiazioni ionizzanti. In particolare è stata dimostrata un’incidenza della malattia 3 volte superiore in individui esposti a livelli di radiazioni ≥0,5 Gy rispetto a soggetti di controllo, al contrario un’analisi più recente, su un ampio numero di soggetti, ha dimostrato che, individui esposti a radiazioni <4 Gy, non hanno un incremento significativo del rischio di contrarre il MM rispetto alla rimanente popolazione. 4
Anche l’esposizione occupazionale è stata oggetto di studio in diverse popolazioni. L’esposizione a derivati del petrolio, come il benzene, è stata associata ad un aumento del rischio, ma sono disponibili poche prove a sostegno di una relazione causale con lo sviluppo del mieloma.4
Sono stati inoltre identificati alcuni fattori genetici associati ad un aumento del rischio di sviluppare il Mieloma Multiplo: in particolare, uno dei più ampi studi di associazione sull’intero genoma umano (GWAS) ha identificato otto nuovi loci associati al rischio di mieloma multiplo e diversi polimorfismi a singolo nucleotide (SNP) che potrebbero portare all’attivazione del gene Myc (associato alla progressione del mieloma multiplo). 4
Altri GWAS hanno identificato loci associati a una sopravvivenza inferiore (come 6p25 e 16p13) nei pazienti affetti da MM. Inoltre, alcuni SNP sono stati associati alla presentazione clinica o allo sviluppo di tossicità correlata al farmaco, come la neuropatia indotta da bortezomib.4

Sintomi della malattia

Le manifestazioni cliniche della malattia sono dovute all’accumulo di proteina monoclonale, alle cellule neoplastiche o alle citochine secrete da quest’ultime e includono: segni di danno d’organo come ipercalcemia, insufficienza renale, anemia e malattie ossee come lesioni litiche o fratture patologiche. Queste caratteristiche sono note come CRAB (C =calcium (elevated), R =renal failure, A=anemia, B=bone lesions).4
Una delle manifestazioni cliniche causate dall’eccessiva produzione di componente monoclonale (CM) è l’insufficienza renale: le catene leggere presenti in alte concentrazioni nel sangue, si accumulano a livello renale e precipitano a livello del tubulo prossimale alterando la funzionalità renale fino a indurre l’insufficienza renale.5 In un quinto dei pazienti alla diagnosi il livello di creatinina sierica è ≥ 173 mmol/L (livello attribuibile a un’insufficienza renale secondo l’IMWG).5
Inoltre i pazienti affetti da MM possono sviluppare anche amiloidosi che non colpisce soltanto i reni, ma anche cuore ed altri organi.4
L’ipercalcemia è definita da una concentrazione di calcio a livello ematico >11 mg/dL.6 Nel Mieloma Multiplo è presente nel 15-20% dei pazienti, dovuta principalmente al patologico riassorbimento osseo, ed è una delle concause di insufficienza renale.4
Si definisce anemia una concentrazione di emoglobina <10 g/dL.4 Alla diagnosi, l’anemia normocromica normocitica è presente in due terzi dei pazienti affetti da mieloma multiplo, ma col tempo è riscontrabile in quasi tutti i pazienti.5
Per quanto riguarda la definizione di malattia ossea secondo i criteri CRAB, questa è caratterizzata dalla presenza di lesioni osteolitiche o dalla presenza di osteoporosi con fratture da compressione.3 Analisi radiografiche dimostrano alla diagnosi lesioni litiche, osteoporosi o fratture ossee in circa l’80% dei pazienti con mieloma multiplo; vertebre, cranio, gabbia toracica, bacino, omero e femore sono i siti più interessati. 5
L’evidenza del danno d’organo può essere rappresentata anche da frequenti infezioni batteriche (>2 infezioni in un anno). La sensibilità alle infezioni ricorrenti può essere dovuta alla debole risposta anticorpale dovuta alla riduzione delle normali immunoglobuline ed alla neutropenia, o alla combinazione di entrambi i fattori.5

Diagnosi

L’elettroforesi delle proteine sieriche dovrebbe essere effettuata quando si rilevano sintomi e/o segni clinici che inducano il sospetto di mieloma multiplo, ovvero in caso di inspiegata comparsa di affaticamento, anemia, mal di schiena, osteopenia, lesioni osteolitiche o fratture spontanee, aumento del tasso di eritrosedimentazione o della viscosità plasmatica, ipergammaglobulinemia, ipercalcemia, proteinuria di Bence Jones, insufficienza renale, carenza di immunoglobuline o infezioni ricorrenti.5
Per formulare una diagnosi di MM è necessaria la presenza di plasmacellule clonali uguale o superiore al 10% negli esami del midollo osseo o nel plasmocitoma diagnosticato con biopsia, oltre alla presenza di uno o più eventi che definiscono la presenza di mieloma. Questi ultimi includono la presenza di uno o più fattori CRAB oppure uno o più dei seguenti biomarcatori di malignità:
  • plasmacellule clonali midollari ≥60%
  • rapporto tra catena leggera coinvolta/non coinvolta ≥100; la catena leggera monoclonale deve essere ≥100 mg/L
  • >1 lesione focale, visualizzata con Risonanza Magnetica (MRI)
I tre biomarcatori di malignità inclusi nella definizione di mieloma sono associati a un aumento di circa l’80% del rischio di progressione a danno d’organo sintomatico in due o più studi indipendenti.3
lI MM asintomatico (smouldering, SMM) rappresenta un’entità intermedia tra MGUS e MM attivo. Attualmente la definizione di mieloma asintomatico si basa sui seguenti criteri diagnostici: presenza di CM sierica ≥30g/L o CM urinaria ≥500 mg/24h e/o plasmocitosi midollare compresa fra 10%-59%; assenza di criteri di danno d’organo (CRAB) e dei biomarcatori di malignità.1

Mieloma multiplo recidivato o refrattario

Per MM refrattario si intende una malattia che non ha presentato almeno una risposta parziale a 3 o più cicli di terapia antimieloma o che è progredita entro 60 giorni dall’ultimo trattamento.1
Per MM recidivato si intende un MM precedentemente trattato che richiede una nuova terapia di salvataggio dopo un intervallo di remissione parziale o completa di almeno 60 giorni. La definizione di recidiva di malattia segue i criteri dell’International Myeloma Working Group riportati nella tabella sottostante:1
Riprodotto da tabella pag 51, Ref. 1.

Ruolo del proteasoma nella cellula mielomatosa

Nel mieloma multiplo le plasmacellule si riproducono compulsivamente, sviluppando grandi quantità di proteine danneggiate le quali dovranno essere rimosse dalla cellula.
Il complesso proteico del proteasoma svolge il ruolo di rimozione delle proteine danneggiate dalla plasmacellula, coadiuvato da enzimi aventi la funzione di lisi delle catene di amminoacidi.6 Considerata la necessità di smaltire l’accumulo di grosse quantità di proteine, il proteasoma (noto anche come 26S) riesce a soddisfare a stento il bisogno della cellula neoplastica, suggerendo così una debolezza della plasmacellula da poter sfruttare nella terapia contro il mieloma multiplo.6

BIBLIOGRAFIA

  1. Linee guida AIOM Mieloma 2017
  2. Swerdlow SH et al., WHO Classification of Tumours of Haematopoietic and Lymphoid Tissues, Revised 4th Edition , International Agency for Research on Cancer Lyon, 2017
  3. Rajkumar et al. Lancet Oncol 2014; 15: e538-48.
  4. Kumar K. et al. Nature 2017; 17046.
  5. Group. British Journal of Haematology, 2003,121, 749-757.
  6. Appel A nature 2011;480:S40-42
Codice ITA-P-CARF-0619-075580(1)